2006年5月，在雅虎网、浙江卫视、华谊兄弟联合主办的雅虎搜星比
美照赛中，赵丽颖凭借良好表现以及投票网友的支持，最终获得冯小刚组冠军，因而出演冯小刚执导的千万广告《跪族篇》的女主角，被华谊兄弟签下 。之后，赵丽颖与周迅合拍了玉兰油广告。
2006年11月，加盟由张国立、蒋雯丽倾情主演的50集电视连续剧《金婚》，饰演蒋雯丽14至17岁的三女儿多多 ，12月，与王刚、宁静、唐国强携手，出演古装剧《南越王》 。
2007年，参演《春去春又回》中的任洁儿，
2008年，参演《锁清秋》饰演安以轩的丫鬟文雁 ;
2009年，出演了由日本同名畅销小说改编的电视剧《苍穹之昴》中的玲儿 。
2009年7月31日，第三届全球华人“非常短片”创意大赛在北京大学百年讲堂隆重举行，颁奖现场赵丽颖获得“最佳人气女演员”大奖。
2010年，在《佳期如梦》中一改往日的玉女形象，挑战性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩ANN，剧中与邱泽饰演的男主角阮正东上演暗恋戏码 。同时赵丽颖日渐熟稔的演技得到了导演李少红的青睐，在新版《红楼梦》中饰演小“邢岫烟”一角。
2011年，与徐峥、于波、雷恪生等合作主演的宫廷喜剧《大内低手》开播，赵丽颖首次触电喜剧题材。随后赵丽颖签约海润影视集团，并在2011年的琼瑶新剧《新还珠格格》中饰演了晴格格一角从而受到关注。
2013年5月5日，赵丽颖主演的电视剧《陆贞传奇》登录湖南卫视《金鹰独播剧场》，并以破三的收视率占据同时段卫视台收视榜首，让她成为当下人气小花旦，古装扮相令观众印象深刻 。
7月13日，根据经典越剧电影《追鱼》改编的电视剧《追鱼传奇》登录湖南卫视第一周播剧场，剧中赵丽颖饰演了机灵可爱的女主角鲤鱼精红绫 。
8月13日，电影《宫锁沉香》上映，赵丽颖颠覆以往的甜美形象，出演反派角色琉璃[27] 。
2013年11月20日，土豆网联合深圳卫视举办“青春的选择”2013年度盛典，赵丽颖顺利斩获内地最受欢迎女演员大奖 。并在第四届乐视盛典中荣获内地最受欢迎女演员奖以及第四届国剧盛典中荣获最受观众喜爱新人女演员奖。
2014年，开年即有根据席绢小说《交错时光的爱恋》和《戏点鸳鸯》改编的电视剧《错点鸳鸯·戏点鸳鸯》在东南卫视上星播出，剧中赵丽颖一人分饰两角，分别饰演善良的懦弱小姐苏幻儿和机灵勇敢的丫鬟杨意柳。
3月17日，赵丽颖第一次出演现代戏女主角的电视剧《妻子的秘密》在湖南卫视黄金档播出，剧中赵丽颖饰演了性格隐忍、善良贤惠的妻子江百合。
2014年7月8日，根据网络热门小说《杉杉来吃》改编的电视剧《杉杉来了》在江苏卫视幸福剧场首播并引起热议 ，随后又在山东卫视、东南卫视轮番上映，12月3日，东方卫视制作的杉杉来了8集浓缩精简版在黄金时间播出。
12月3日在湖南卫视钻石独播剧场《神雕侠侣》中客串饰演穆念慈一角。12月26日，播出的《奔跑吧兄弟》赵丽颖与孙杨﹑陈建州一起以特别嘉宾的身份出席。
2015年1月1日，安徽卫视主办的国剧盛典颁奖中获得2014年度内地最具人气女演员奖项。 同时主演的电视剧《花千骨》于6月9日起在湖南卫视钻石独播剧场播出。
2015年7月14日，拍摄年代剧《胭脂》。7月17日，由赵丽颖、郑恺领衔，洋溢着青春正能量职场故事的电视剧《加油吧实习生》，登陆江苏卫视幸福剧场。
2015年9月22日《蜀山战纪》爱奇艺先于卫视首播 。赵丽颖在剧中饰演魔宗大魔头绿袍尊者的女儿玉无心，一个睿智聪颖又带点邪气的魔女，是丁隐的恋人 。
10月02日电影《极限挑战》开拍，赵丽颖担任唯一女主角。
